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소교세포는 중추신경계 미엘린 성장과 완전성을 조절합니다.

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소교세포는 중추신경계 미엘린 성장과 완전성을 조절합니다.

자연 613권, 페이지

Nature 613권, 120~129페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

미엘린은 중추 신경계의 신경 축삭 기능에 필요하지만 미엘린 건강을 지원하는 메커니즘은 불분명합니다. 중추신경계의 대식세포가 미엘린 건강과 관련되어 있지만1, 어떤 대식세포 집단이 관련되어 있고 어떤 측면에 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다. 여기서 우리는 상주 소교세포가 생쥐와 인간 모두에서 성인기의 미엘린 건강 유지에 중요하다는 것을 보여줍니다. 우리는 미세아교세포가 발달상의 미엘린 피복에 필요하지 않음을 입증합니다. 그러나 이는 미엘린 성장 및 관련 인지 기능의 후속 조절과 변성을 방지하여 미엘린 무결성을 보존하는 데 필요합니다. 우리는 소교세포의 부재로 인한 수초 건강의 상실이 지질 대사가 변경된 수초화 희돌기아교세포 상태의 출현과 연관되어 있음을 보여줍니다. 더욱이, 이 메커니즘은 TGFβ1-TGFβR1 축의 파괴를 통해 조절됩니다. 우리의 연구 결과는 미세아교세포가 노화 및 신경퇴행성 질환과 같이 미엘린 성장과 완전성이 조절되지 않는 상태에 대한 유망한 치료 표적임을 강조합니다2,3.

미엘린은 신경 축삭의 건강을 보장하고 중추 신경계(CNS) 기능(예: 인지)을 지원하는 전기 자극의 신속한 전파를 보장합니다. 학습과 기억에는 미엘린 형성이 포함되며 미엘린의 구조적 완전성이 좋아야 합니다. 미엘린 층은 축삭 직경에 비례하는 두께로 압축됩니다4; 그러나 노화와 신경퇴행성 질환에서는 과수초화를 통해 이러한 수초 특성이 파괴됩니다. 압축되지 않은 미엘린(미엘린이 자라는 곳)의 확대된 영역은 더 두꺼워지고 풀리고 돌출부(아웃폴딩이라고 함)를 형성하는 미엘린으로 이어지며, 변성을 통한 미엘린 무결성의 손실도 이러한 맥락에서 발생합니다2,3,5. 이러한 미엘린 변화는 생쥐의 인지 장애로 이어지고 노인이 아닌 영장류와 인간6,7,8,9의 인지 능력 저하를 예측합니다. 그러나 CNS 미엘린의 적절한 형성, 성장 및 완전성을 조정하는 기본 메커니즘은 불분명합니다. 최근 연구에 따르면 CNS에 상주하는 대식세포인 소교세포 집단이 이 과정에 관여하는 것으로 나타났습니다. 수초화 및 수초 형성 희돌기아교세포의 생성은 생존 촉진 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)1의 기능 상실을 통해 소교세포 고갈 후 손상됩니다. 그러나 이 접근법은 또한 CNS에 상주하는 경계 관련 대식세포(혈관주위 대식세포 포함) 및 혈액 단핵구를 표적으로 삼습니다. 따라서 어떤 대식세포 집단이 미엘린을 조절하는지는 불분명하며, 미엘린 형성과 건강에 미세아교세포가 구체적으로 관여하는지는 알려져 있지 않습니다.

이러한 질문을 해결하기 위해 우리는 Csf1r 유전자의 Fms 인트로닉 조절 요소(Fire) 수퍼 인핸서(FireΔ/Δ, 그림 1a)가 삭제된 최근 개발된 형질전환 마우스 모델을 활용했습니다. 이러한 결실은 발달(일반적으로 나타날 때)부터 성인기까지 소교세포의 부재로 이어지는 반면, 다른 CNS 대식세포는 존재합니다10,11. 이 마우스에는 발달 사망, 뼈 이상 및 CNS 혈관 주위 대식세포 및 단핵구의 부재와 같은 다른 소교세포 결핍 모델에서 발생하는 혼란스러운 문제가 많지 않습니다. 미세아교세포 마커 TMEM119를 사용하여 우리는 뇌의 가장 큰 백질 기관인 뇌량(corpus callosum)에서 미세아교세포가 고갈되었음을 확인했습니다(그림 1b). FireΔ/Δ 마우스에 유지된 소수의 IBA1+ 대식세포는 혈관주위 대식세포 마커 LYVE1에 대해 양성이었습니다(그림 1c, d). 또한, 이들 세포의 존재는 CD31+ 혈관에 인접한 CD206+ 세포의 관찰을 통해 확인되었습니다(확장 데이터 그림 1a). CSF1R의 발현 감소에도 불구하고 (확장 데이터 그림 1d-f)이 시점 (그림 1e) 또는 노년기 (확장 데이터 그림 1b, c)에서 FireΔ / Δ 마우스에서 혈관 주위 대 식세포 밀도가 크게 변경되지 않았습니다. FireΔ / Δ 마우스 및 Fire + / + 한배 새끼 (GFAP + SOX9 + 세포, 확장 데이터 그림 1g, h)의 뇌량에서 유사한 성상 세포 수 (GFAP + SOX9 +)가 관찰되었습니다. 특히, 수초화가 진행되는 나이(출생 후 25일(P25) ~ P30)에 FireΔ/Δ 마우스는 성숙한 희소돌기아교세포(OLIG2+CC1+)를 생성했으며(그림 1f,g), 이는 희소돌기아교세포 계통과 비슷한 비율을 형성했습니다. (OLIG2+) Fire+/+ 한배 새끼에서와 같습니다(그림 1h). Myelin은 말뭉치 (그림 1i 및 확장 데이터 그림 2a-c) 및 소뇌 (확장 데이터)에서 myelin 단백질 MAG, MBP, CNPase, MOG 및 PLP의 발현으로 표시되는 바와 같이 Fire Δ / Δ 마우스에서 형성되었습니다. 그림 2d, e). 미세 구조 분석을 통해 Fire Δ / Δ 마우스 (그림 1i)에서 수초화가 진행되었으며 축삭 직경에 관계없이 Fire + / + 마우스 (그림 1j)와 비교하여 수초 축삭 수에 유의 한 차이가 없음이 확인되었습니다 (그림 1k). 우리의 결과는 미세아교세포가 희소돌기아교세포 성숙과 발달상의 미엘린 피복에 필요하지 않음을 나타냅니다. 이 발견은 모든 CNS 대식세포 집단이 고갈된 후 미세아교세포에 대한 이러한 기능의 이전 속성과 대조됩니다.

50% reduction of IBA1+ cells at 3 months of age (Extended Data Fig. 7a–c). Compared with mice fed the control diet, microglia depletion from 2 to 3 months of age resulted in enlarged inner tongues and thicker myelin (Extended Data Fig. 7d–g), whereas depletion from 5 to 6 months of age caused patchy demyelination (Extended Data Fig. 7j–l). Oligodendrocyte numbers were unchanged (Extended Data Fig. 7h,i). Therefore, microglia depletion in adult mice mirrored the hypermyelination and myelin degeneration observed at equivalent ages in FireΔ/Δ mice, which indicated that microglia are required for myelin maintenance once it is already formed./p> 0.9999, respectively; two-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. h, Lipidomics analysis represented as log2(fold change (FC)) in FireΔ/Δ mice versus Fire+/+ mice, with upregulated lipid species indicated in red and downregulated lipid species indicated in blue, ordered based on desaturation of fatty acids (double bonds) and total class value (0–6). Boxes indicate lipid species of interest. SM, sphingomyelins; CE, cholesterol esters; CER, ceramides; DCER, dihydroceramides; HexCER, hexosylceramides; TG, triaglycerides; DG, diacylglycerides; PC, phosphatidylcholine; LPC, lysophosphatidylcholine; PC-O, 1-alkyl,2-acylphosphatidylcholines; PC-P, 1-alkenyl,2-acylphosphatidylcholines; PE, phosphatidylethanolamine; LPE, lysophosphatidylethanolamine; PE-O, 1-alkyl,2-acylphosphatidylethanolamines; PE-P, 1-alkenyl,2-acylphosphatidylethanolamines; PG, phosphatidylglycerol; P I, phosphatidylinositol; PS, phosphatidylserine. n = 3 mice per group. One-sample t-test of log2(FC) against a value of 0: SM-0, **P = 0.0058; SM-3, *P = 0.0202; SM-0–6, *P = 0.0347; CE-2, *P = 0.0384; CE-6, *P = 0.0474; CE-0–6, *P = 0.0276; CER-1, *P = 0.0171; TG-1, *P = 0.0301; TG-2, *P = 0.0116; TG-3, *P = 0.0432; TG-0–6, *P = 0.0412; LPC-0, *P = 0.0415; PG-6, **P = 0.0055; PS-2, *P = 0.0459./p> 0.9999 Kruskal–Wallis with Dunn's multiple comparisons test. j, FireΔ/Δ mice were treated with SRI-011381 hydrochloride (SRI; 30 mg kg–1) or vehicle from 2–3 months of age. k, Images of FireΔ/Δ mice treated with vehicle or SRI-011381. l, Images of FireΔ/Δ mice treated with vehicle or SRI-011381 indicating inner tongue size (orange) and myelin thickness (asterisks). m, Inner tongue thickness versus axon diameter. n = 100 axons per mouse, and n = 3 vehicle treated and 4 SRI treated. ***P < 0.0001, simple linear regression of slopes. Vehicle versus SRI and versus Fire+/+, ***P < 0.0001; SRI versus Fire+/+, P = 0.0519, Kruskal–Wallis with Dunn's multiple comparisons test. n, Myelin thickness versus axon diameter. n = 100 axons per mouse, and n = 3 vehicle treated and 4 SRI treated. ***P < 0.0001, simple linear regression of slopes. Vehicle versus SRI and versus Fire+/+, ***P < 0.0001; SRI versus Fire+/+, P > 0.9999, Kruskal–Wallis with Dunn's multiple comparisons test. Scale bars, 1 µm (f,g,k,l) or 25 µm (b)./p>80% power for all experiments. Both males and females were used throughout the study, except for open-field experiments, for which only male mice were used. Animals were randomized to time points analysed. ARRIVE2 guidelines were followed in providing details of experiments, quantifications and reporting./p>

3.0.CO;2-R" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291096-9861%2820000410%29419%3A3%3C364%3A%3AAID-CNE8%3E3.0.CO%3B2-R" aria-label="Article reference 7" data-doi="10.1002/(SICI)1096-9861(20000410)419:33.0.CO;2-R"Article CAS Google Scholar /p> 0.9999 and 0.7698, Mann Whitney and 2-tailed unpaired Student's t-test, respectively. At 3-4 months, n = 5 FIRE+/+ and 4 FIREΔ/Δ mice, at 6 months, n = 5 FIRE+/+ and 3 FIREΔ/Δ mice. d) Flow cytometry gating strategy for assessment of non-microglial myeloid cells (including BAMs; CD11b+ CD45hi) for panels (e) and (f). e) Intensity of expression of CSF1R in FIRE+/+ and FIREΔ/Δ mice in CD11b+CD45lo microglia (MG) versus CD11b+CD45hi myeloid cells. f) Mean Fluorescence Intensity (MFI) of CSF1R ± s.e.m. in non-microglial myeloid cells (including BAMs) in FIRE+/+ and FIREΔ/Δ mice. ****P < 0.0001, 2-tailed unpaired Student's t-test. n = 4 FIRE+/+ and 5 FIREΔ/Δ mice g) Images of astrocytes (SOX9; green; GFAP+; magenta) at 1 month of age in the corpus callosum. Scale bar, 75 μm. Inset shows magnified view of double positive cells. Scale bar, 25 μm. h) Mean SOX9+ GFAP+ cells/mm2 ± s.e.m. at 1 month of age in the corpus callosum. n = 5 mice per group. Non-significant, P = 0.4799, 2-tailed unpaired Student's t-test./p>

 0.9999, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. c) Mean primary errors ± s.e.m. during training phase. n = 13 FIRE+/+ mice and 10 FIREΔ/Δ mice. Non-significant, Day 1: P = 0.9649; Day 2: P = 0.5968; Day 3: P = 0.8884; Day 4: P = 0.6028; Day 5: P = 0.9215; Day 6: P = 0.9437, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. d) Mean percentage of time spent in the target quadrant± s.e.m., n = 13 FIRE+/+ and 10 FIREΔ/Δ. Dotted line indicates 25% chance. Non-significant between genotypes, 1hr: P = 0.7337; 3d: P > 0.9999, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. e) Mean number of nose pokes into holes during 1hr probe test ± s.e.m., n = 13 FIRE+/+mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Target **P = 0.0019, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. f) Mean number of nose pokes into holes during 3d probe test ± s.e.m., n = 13 FIRE+/+mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Non-significant, P = 0.9329, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. g) Reversal phase: Target hole 2 (blue) is 180° from the original target; mice require cognitive flexibility to adapt to the new target. h) Mean primary latency (sec) ± s.e.m. over 3 training days. n = 13 FIRE+/+ and 9 FIREΔ/Δ. Non-significant across all training days between genotypes, Day 1: P = 0.9999; Day 2: P = 0.5186; Day 3: P = 0.9622, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. i) Mean primary errors ± s.e.m. during reversal days. n = 13 FIRE+/+ and 9 FIREΔ/Δ. Day 1: *P = 0.0488, Day 2: *P = 0.0142, Day 3: P = 0.6727, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. j) Mean percentage of time spent in the target quadrant during reversal probe test ± s.e.m. n = 13 FIRE+/+ mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Dotted line indicates 25% chance. Non-significant, P = 0.6933, 2-tailed unpaired Student's t-test. k) Mean number of nose pokes into holes during reversal probe test ± s.e.m. n = 13 FIRE+/+ mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Non-significant P = 0.9657, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. l) Schematic of Open Field test. m) Total distance travelled (m) during 10-min Open Field test ± s.e.m. n = 37 mice: n = 15 FIRE+/+ mice (7 young, 8 middle-aged); n = 22 FIREΔ/Δ mice (12 young, 10 middle-aged). Young mice =  4–8 weeks of age, Middle aged mice = 11–13 months of age. Non-significant, Young: P = 0.9997; Middle-aged: P > 0.999, 2-way ANOVA. n) Percentage (%) of time spent in the centre of the arena during Open Field test ± s.e.m. n = 37 mice: n = 15 FIRE+/+ mice (7 young, 8 middle-aged); n = 22 FIREΔ/Δ mice (12 young, 10 middle-aged). Young mice = 4–8 weeks of age, Middle aged mice = 11–13 months of age. Non-significant, Young: P = 0.7899; Middle-aged: P > 0.9995, 2-way ANOVA. o) Mean distance travelled (m) during training days ± s.e.m. n = 13 FIRE+/+ mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Non-significant, P = 0.9607, >0.9999, >0.9999, 0.9955, 0.6583, 0.6034, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. p) Mean distance travelled (m) during reversal days ± s.e.m. n = 13 FIRE+/+ mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Non-significant, P = 0.7856, 0.9784, 0.8626, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. q) Mean speed (m/s) during training days ± s.e.m. n = 13 FIRE+/+ mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Non-significant, P = 0.9998, >0.9999, 0.6667, 0.9995, 0.9831, 0.9995, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. r) Mean speed (m/s) during reversal days ± s.e.m. n = 13 FIRE+/+ mice and 9 FIREΔ/Δ mice. Non-significant, P = > 0.9999, 0.9940, 0.1561, Repeated measures 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test./p>

 0.9999; CC1-: P > 0.9999, 1-way ANOVA with Tukey's multiple comparisons test. d) Representative images of EdU+ (magenta) CC1+ (green) OLIG2+ (white) triple positive cells (arrows). Scale bar, 25 µm. e) Images of corpus callosum 6 weeks post cognitive testing. Scale bar, 1 µm. f) Mean number of myelinated axons/mm2 ± s.e.m. in untrained versus trained mice. n = 3 mice/group in untrained category, 4 trained FIRE+/+ mice and 6 trained FIREΔ/Δ mice. FIRE+/+ mice *P = 0.0364, FIREΔ/Δ mice non-significant, P = 0.8537, 2-tailed unpaired Student's t-test. g) Mean percentage increase in myelinated axons in trained FIRE+/+ and FIREΔ/Δ mice. n = 3 mice per group in untrained category, 4 trained FIRE+/+ mice and 6 trained FIREΔ/Δ mice. h) Correlation between mean myelinated axons per mm2 and reversal day 1 (RD1) primary errors or average primary errors in FIRE+/+ and FIREΔ/Δ mice. Each data point represents an individual mouse. n = 4 FIRE+/+ and 6 trained FIREΔ/Δ mice./p>

1 µm: *P = 0.0263, 2-tailed unpaired Student's t-test. e) Images of mature oligodendrocytes co-expressing OLIG2 (white) and CC1 (magenta) at 6 months of age. Scale bar, 75 µm. f) Mean OLIG2+ CC1+ cells/mm2 ± s.e.m. n = 5 FIRE+/+ and 3 FIREΔ/Δ. Non-significant, P = 0.6400, 2-tailed unpaired Student's t-test. Mean proportion of cells of the oligodendrocyte lineage (OLIG2+) which are mature (CC1+; black) or immature (CC1-; grey) ± s.e.m. n = 5 FIRE+/+ and 3 FIREΔ/Δ. Non-significant, CC1+: P = 0.9938; CC1-: ns P = 0.9938, 1-way ANOVA with Tukey's multiple comparisons test. g) Images of mature oligodendrocytes co-expressing OLIG2 (white) and CC1 (magenta) at 3-4 months of age. Scale bar, 75 µm. h) Mean OLIG2+ CC1+ cells/mm2 ± s.e.m. n = 5 mice/group. Non-significant, P = 0.9825, 2-tailed unpaired Student's t-test. Mean proportion of cells of the oligodendrocyte lineage (OLIG2+) which are mature (CC1+; black) or immature (CC1-; grey) ± s.e.m. n = 5 mice per group. Non-significant, CC1+: P = 0.7076; CC1-: P = 0.7076, 1-way ANOVA with Tukey's multiple comparisons test. i) Images of FIRE+/+ and FIREΔ/Δ mouse corpus callosum at 4.5 months of age indicating onset of demyelination in the latter (magenta asterisks), examples of myelinated axons of medium-large calibre indicated by green asterisks. Scale bars, 5 µm and 1 µm. j) Mean number of myelinated axons/mm2 ± s.e.m. n = 3 mice/group. **P = 0.0042, 2-tailed unpaired Student's t-test. k) Mean myelin thickness per small (<0.6 µm) or medium-large (>0.6 µm) axon diameter bin ± s.e.m. at 3-4 months of age. n = 3 mice/group. <0.6 µm: non-significant, P = 0.8978; >0.6 µm: *P = 0.0491, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. l) Mean of diameters (0.7290 µm) of demyelinated axons per representative image ± s.e.m. in FIREΔ/Δ mice. n = 3 mice./p>

1 µm WT vs. Plp-creERT;Tgfbr1fl/fl **P = 0.0037 and Plp-creERT;Tgfbr1fl/fl vs. Tgfbr1fl/fl ***P = 0.0003, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. f) Mean number of myelinated axons ± s.e.m./axon diameter bin in 3-month-old FIREΔ/Δ mice following treatment with vehicle control or SRI-011381 hydrochloride from 2 to 3 months of age. n = 3 Vehicle-treated and 4 SRI-treated mice. Non-significant, P = 0.9202, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. g) Mean inner tongue thickness (µm) ± s.e.m. per axon diameter bin in 3-month-old FIREΔ/Δ mice following treatment with vehicle control or SRI-011381 hydrochloride from 2 to 3 months of age. n = 3 Vehicle-treated and 4 SRI-treated mice. 0.5-1.0 µm: *P = 0.0334, >1 µm: ****P < 0.0001, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test. h) Mean myelin thickness (µm) ± s.e.m./axon diameter bin in 3-month-old FIREΔ/Δ mice following treatment with vehicle control or SRI-011381 hydrochloride from 2 to 3 months of age. n = 3 Vehicle-treated and 4 SRI-treated mice. 0.5-1.0 µm: **P = 0.0027, >1 µm: ****P < 0.0001, 2-way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test./p>